Piceatannol enhances TRAIL-induced apoptosis in human leukemia THP-1 cells through Sp1- and ERK-dependent DR5 up-regulates

Abstract

Piceatannol (PIC)의 항 암, 항 염증, 항 산화 효과에 대해서는 알려져 있으나 PIC와 TRAIL의 병행 처리에 대한 mechanism은 거의 밝혀져 있지 않기 때문에 이번 연구를 진행 하였다. 이 연구에서 우리는 PIC와 TRAIL의 병행 처리가 사람의 백혈병 세포주인 THP-1 세포에서 synergistically 하게 세포사멸 유도 효과를 갖고 있음을 확인 하였다. 결과들을 보면, PIC는 TRAIL이 유도 하는 DNA fragmentation과 PARP의 cleavage의 형성을 아주 강하게 증가시켰음을 알 수 있다. 이러한 효과는 PIC가 TRAIL 수용체인 death receptor 5 (DR5)의 발현을 mRNA에서부터 발현을 증가 시켰기 때문이다. 이것은 PIC에 의해서 DR5의 주요 전사인자인 Sp1이 핵 안으로 translocation 활성이 증가하여 DNA 결합 활성이 증가 함에 따라 DR5의 promoter활성이 증가에 의한 것이었다. 흥미로운 것은, DR5와 TRAIL의 결합을 방해 하기 위하여 DR5 결합 항체를 제작 하여 처리 하게 되면 PIC와 TRAIL이 유도 하던 세포 사멸 효과가 강하게 억제가 되었다. 이에 따라 DR5의 증가가 세포사멸에 강하게 영향을 미치고 있음을 증명하였다. 뿐만 아니라, MAPK 중 하나인 ERK의 활성 억제제를 처리 하였을 때 역시 세포사멸 유도 효과가 억제 됨을 확인 하였고 이는 ERK 억제제가 DR5의 발현을 억제 하였기 때문이었다. 결론적으로 우리의 결과는 PIC가 Sp1과 ERK 의존적으로 DR5의 발현을 증가시키기 때문에 TRAIL의 세포 사멸 유도 효과를 강하게 한다는 것을 증명하였다.

Although piceatannol (PIC) is known to mediate anti-cancer, anti-inflammatory, and anti-oxidant activities, little is known about the mechanism of PIC in terms of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-induced apoptosis. In this study, we examined whether combined treatment with PIC and TRAIL synergistically induces apoptosis in THP-1 leukemia cells. Results indicate that PIC substantially enhances TRAIL-induced cell death including DNA fragmentation and poly(ADP-ribose) polymerase cleavage. Consistent with TRAIL-induced apoptosis, PIC significantly increased the mRNA and protein expression levels of DR5, a death receptor of TRAIL. Further, PIC enhanced DR5 promoter activity via Sp1 activation. Interestingly, the DR5 chimera antibodies significantly suppressed PIC and TRAIL-mediated apoptosis. The inhibitor of ERK also decreased PIC and TRAIL-induced apoptosis by blocking DR5 expression. In conclusion, our results suggest that PIC sensitizes TRAIL-induced apoptosis via Sp1- and ERK-dependent DR5 up-regulation.