Protective Effects of 7, 3', 4'-Trihydroxy-dihydroflavone against Oxidative Stress-Induced Cell Damage via Scavenging of Reactive Oxygen Species

Abstract

플라보노이드는 다이어트의 중요한 요소로 야채와 과일에 보편적으로 존재하는 폴리페놀릭 화합물이다. 최근에는 우수한 약리작용과 세포독성이 낮은 천연 항산화제를 탐색하고 있으며 더욱이 프리 라디칼로 매개되는 인간 질환의 예방과 치료에 있어서 플라보노이드 약물의 잠재적 응용에 관한 관심이 매우 높다. 7,3',4'-Trihydroxydihydroflavone을 butin이라고도 명명하는데 강진향 (Dalbergia odorifera), 해홍두 (Adenanthera pavanina), 그리고 Vernonia anthelmintica Willd (살충 베르노니아) 와 같은 약초로부터 분리되었고 피부미백, 항재협착 특성과 같은 생물학적 활성을 가진다고 보고되었다. Butin은 프리 라디칼 소거능력에 의한 항산화제 활성을 갖고 있지만 지금까지 알려진 바로는 산화적 스트레스로 유도되는 세포 손상에 대한 확실한 메커니즘을 규명한 연구는 아직도 매우 적은 것으로 알려져 있다. 그러므로 본 논문은 butin의 보호작용과 관련된 메커니즘에 초점을 맞춰서 연구를 진행하였다.

우선, 산화적 스트레스로 유도되는 세포손상에 대한 butin의 보호작용은 가능하게 두 가지 활성과 연관되는바 프리 라디칼 소거작용과 같은 산소 라디칼 소거에 관한 직접적인 작용과 항산화 효소의 유발을 통한 간접적인 작용을 나타내었다.

미토콘드리아는 슈퍼옥사이드 생성의 주요원인이며 활성산소종의 직접적인 공격을 받는다. 그러므로 산화적 스트레스로 유도되는 미토콘드리아의 손상에 있어서 butin의 역할을 중점적으로 연구하였다. 그 결과 butin이 미토콘드리아의 ROS 축적을 감소하고 세포 내 Ca2+ 레벨을 조절하고 미토콘드리아의 에너지 생성을 개선시킴으로써 미토콘드리아의 기능을 회복시킨다는 것을 발견하였다. 아시다 싶이 ROS는 미토콘드리아로 매개되는 아폽토시스 경로의 유발에 중요한 역할을 한다. 그러므로 막전위 탈분극의 붕괴 그리고 JNK와 미토콘드리아 관련 caspase 의존적 아폽토시스 경로의 억제작용을 통하여 산화적 스트레스로 유도되는 아폽토시스에 대한 butin의 보호작용을 증명하였다.

항산화 효소는 ROS의 독성에 대처할 수 있을 뿐만 아니라 게다가 항산화 효소의 유발은 효과적이고 충분하게 산화적 스트레스로부터 세포를 보호할 수 있다. Mn SOD는 중요한 항산화 효소로 미토콘드리아에서 슈퍼옥사이드 라디칼을 소거하는데 최근에는 보호 기능을 강조하고 있다. Mn SOD의 전사조절작용은 주요하게 산화환원반응에 민감한 전사인자 Nrf2에 의하여 매개된다. 게다가 PI3K/AKT는 Nrf2 활성의 유도를 통하여 항산화 반응 요소 (ARE)로 유발되는 유전자 발현을 조절한다. 본 연구는 butin이 PI3K/Akt의 활성화의 증가를 통하여 Nrf2의 핵내 이동으로 ARE에 결합함으로써 Mn SOD 발현을 상위 조절하여 산화적 스트레스로 유도되는 세포 손상을 감소시킨다는 것을 나타내었다