Baicalein induces ubiquitylation of Snail and Slug via CYR61 signaling pathway in human breast cancer cells

Abstract

Epithelial-mesenchymal transition (EMT), a critical step in the acquisition of metastatic state, is an attractive target for therapeutic interventions directed against tumor metastasis. Baicalein is a widely used herbal medicine that has been used historically in anti-inflammatory and anti-cancer therapy. The purpose of this study was to determine a molecular mechanism of Baicalein anti-metastatic activity which remains poorly understood and warrants further investigations. Cysteine-rich protein 61 (CCN1/CYR61) has been implicated as an important mediator in proliferation and metastasis of breast cancer, which indicated that blockage of CYR61 might be a potent target for breast cancer treatment. Here we showed the novel mechanism in which Baicalein inhibits EMT by targeting CYR61 and then Akt/GSK3β signaling pathway. Subsequently, Baicalein induced the degradation and ubiquytilation of Snail and Slug through GSK3β activation. Interestingly, Baicalein inhibited the direct interaction of LOXL-2 with Snail and Slug that attenuate GSK3β-dependent Snail and Slug degradation. Our findings provide new insights into the anti-metastasis of Baicalein and may contribute to beneficial use of Baicalein in breast cancer therapies.

Epithelial-mesenchymal transition (EMT)는 전이상태를 획득하기 위해 중요한 단계이며, 암 전이를 치료하기 위한 표적이 된다. Baicalein은 항염증과 항암치료에 있어서 예로부터 널리 사용된 천연 의약품이다. 본 연구는 아직 연구가 미흡한 Baicalein의 항전이 활성의 분자적 메커니즘을 구명하고자 하였다. Cysteine-rich protein 61 (CCN1/CYR61)은 유방암의 증식과 전이에 관련된 중요한 매개 단백질이므로, 유방암 치료에 있어서 CYR61을 억제하는 것은 중요한 표적이 될 수 있다. 본 연구에서는 Baicalein이 CYR61과 Akt/GSK3β pathway를 표적함으로써 EMT를 억제하는 메커니즘을 밝혔다. Baicalein은 GSK3β의 활성을 통해 Snail과 Slug 분해와 유비퀴틴화를 유도하였다. 또한, Baicalein은 GSK3β에 의한 Snail과 Slug의 분해를 억제하는 LOXL-2와 Snail, Slug의 상호작용을 직접적으로 저해하는 것으로 나타났다. 따라서 이러한 결과들은 Baicalein의 항전이 활성에 대한 새로운 이해를 제공함으로써 유방암 치료에 있어서 Baicalein의 유용한 사용에 기여할 수 있을 것으로 생각된다.