The role of progranulin as a novel therapeutic target for experimental autoimmune encephalomyelitis

Abstract

사람의 다발성 경화증 (MS) 및 그 동물모델인 실험적 자가면역성 뇌척수염 (EAE)은 중추 신경계의 염증, 말이집 탈락 (demyelination), 아교세포흉터형성 (glial scarring)을 특징으로 하는 자가반응성 염증성 T세포 (autoreactive pro-inflammatory T cell) 매개성 질병으로 알려져있다. MS 및 EAE의 발병기전은 현재까지 정확하게 밝혀지지 않았지만, 자가반응성 T 세포 외에도 신경전달물질인 glutamate나 osteopontin등의 과발현에 의해서도 발생할 수 있다고 보고된바 있다. 한편, progranulin은 분비형 glycoprotein의 일종으로 체내의 여러 곳에서 발현하여 세포의 분열, 생존, 이주 등에 관여한다고 알려졌다. 특히, 여러 효소와의 상호 작용을 통해 분해가 되지 않은 형태는 염증 반응을 억제하지만, 단백질 가수 분해 효소에 의해 granulin의 형태로 분해되면 염증 반응을 오히려 촉친하여, 그 기능에서 양면성을 보인다고 보고되었다. Progranulin은 glutamte나 osteopontin 등과 같이 신경계 내 신경세포 및 미세아교세포에서 분비되며, 전두엽성 치매 (FTD)의 발병과의 관계가 주로 보고되었으나, MS 및 EAE에서는 PGRN의 기능 및 질병에 미치는 영향이 밝혀지지 않았다. 따라서 본 연구에서는 EAE 모델에서 PGRN의 발현과 질병의 진행간의 연관성을 평가하고, 이와 더불어 PGRN의 결핍이 EAE의 발병에 어떠한 영향을 미치는지 확인하고자 하였다. 우선 PGRN의 발현이 EAE의 임상증상이 심화될 수록 증가하는 것을 확인할 수 있었으며, 이러한 PGRN의 발현은 주로 성상세포, 미세아교세포, 중추신경계로 침윤된 염증세포에서 나타남을 확인할 수 있었다. 또한, PGRN 결핍 마우스에 EAE를 유발할 경우, 임상 증상 및 중추신경계의 염증의 유의적 감소가 확인되었으며, 말초의 자가항원 반응성 T 세포의 수적 감소가 나타남을 확인하였다. 결론적으로, 본 연구에서는 PGRN의 과발현은 EAE의 질병 유발에 영향을 미치는 것을 밝힘에 따라 PGRN을 MS의 새로운 치료 타겟으로 제시할 수 있을 것으로 사료된다.

Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE)characterized by inflammation and demyelination in central nervous system (CNS)is used as an animal model of human multiple sclerosis (MS)because its symptoms reflects pathophysiologic steps in MS. Progranulin (PGRN) is a secreted glycoprotein which has many roles in diverse biological processes such as inflammation, wound repair, and cellular proliferation. The purposeof this study was to elucidatethe role ofPGRN expression in the course ofEAE. PGRN expression was increaseddramatically by astrocyte, microglia and infiltrated inflammatory cells atthedisease peak. Furthermore, PGRN-/-mice showed significantly ameliorated paralysis. These results suggest that PGRN might beinvolved in the mouse EAE, and would be potentialtherapeutic target for human demyelinated CNS disease.