The effect and action mechanism of docosahexaenoic acid (DHA) in a mouse model of atopic dermatitis

Abstract

아토피성 피부염은 유전적, 환경적 요인에 의한 비정상적으로 나타나는 면역 반응의 결과로, 부종, 가려움, 염증반응 등의 증상을 동반하는 피부질환이다. 현재 아토피성 피부염은 스테로이드계, 항히스타민계와 같은 치료제가 사용되고 있으며 이는 일시적인 완화 효과가 있으나 지속적인 사용 시 심각한 부작용을 유발하고 있다. 아토피성 피부염은 항원지시세포에 의해 포획된 알레르겐이 Th (T helper) 세포를 Th1 (T helper 1) 세포 또는 Th2 (T helper 2) 세포로 분화를 유도하여 다양한 염증성 사이토카인을 발현함으로써 지속적인 아토피 피부염이 유지된다. 또한, Th 세포는 과도한 면역반응의 결과로서 발생하는 자가면역질환, 조직이식 거부반응을 억제하는 Treg (Regulatory T 세포)으로도 분화가 된다. 특이적 전사인자로 Foxp3 (forkhead box P3)를 갖고있는 Treg 은 세포-세포간 접촉이나 IL-10 (interleukin-10), TGF-β (Transforming growth factor-beta)를 분비함으로써 알레르겐에 의한 면역 항상성과 관용을 유지하고 다양한 면역세포들의 분화, 증식, 기능을 억제함으로써 면역 반응을 조절한다. 대식세포는 항원지시세포의 한 종류로 항원이 침입하면 이를 포획하여 림프구에 항원을 전달하므로서 면역반응을 일으킨다. 대식세포는 사이토카인의 자극에 의해 활성화되며, 자극의 종류에 따라 다양한 기능을 가지는 대식세포로 분화된다. M1 대식세포는 LPS (Lipopolysaccharides) 또는 IFN-γ (Interferon-gamma) 자극에 의해서 활성화된 대식세포로서 염증반응을 증가시키고, M2 대식세포는 IL-10, TGF-β 자극에 의해서 활성화된 대식세포로서 염증반응을 감소시키는 역할을 한다. 오에가-3 지방산은 불포화지방산으로서 EPA (Eicosapantaenoic acid)와 DHA (Docosahexaenoic acid)가 대표적이며 α-linolenic acid 로부터 합성된다. 최근 오메가-3 지방산 관련 연구결과에 의하면 DHA 는 수지상 세포의 성숙 및 항원 특이적 Th 세포의 분화를 억제하여 대장염, 피부염, 자가면역성 뇌척수염 등의 개선 효과를 보고하였다. 이렇게 오메가-3 지방산이 염증 질환을 개선하는 효능이 있으며, 위에서 제시한 활성기전을 나타내지만 면역계에 대한 작용, 특히 Th 세포의 분화 및 조절에 대한 연구 결과는 매우 적다. 그러므로 본 논문에서는 DHA 가 Th 세포와 Treg 의 분화 및 조절, M2 대식세포의 항염증 능력에 대해 미치는 영향을 조사하고, 이러한 기전과 마우스 아토피성 피부염 개선 효과를 연결시켜 연구함을 목적으로 하였다. 그 결과, DHA 는 DNCB (2,4-Dinitrochlorobenzene)로 유도된 마우스 아토피성 피부염 증상 (피부두께, 태선화, 조직학적 소견)을 완화하였고 CD4+T 세포의 증식, 분화, 사이토카인 생성 억제 및 TGF-β 에 의존적인 작용기전을 통해 naïve T 세포로부터 Treg 분화를 유도하였다. DHA 는 IL-10/TGF-β 로 유도된 M2 대식세포의 항염증성 기능을 강화시켰고 이러한 DHA-M2 대식세포는 TGF-β 발현 및 세포-세포 간 접촉 기전을 통해 naïve T세포로부터 Treg 의 분화를 유도하여 CD4+T 세포 증식을 억제하였다. 또한 DHAM2 대식세포를 아토피성 피부염이 유발된 마우스에 투여한 결과 증상이 완화되었고 Treg 의 생성도 증가 하였다. 이러한 결과는 향후 천연물을 이용한 아토피성 피부염 개선소재의 기전연구에 중요한 기초 자료가 되라라 사료된다.

Regulatory T cell (Treg) plays important role in the immune mechanism by suppressing the differentiation and proliferation of various immune cells. The anti-inflammatory effects of docosahexaenoic acid have been described for many diseases; however, the mechanism by which it modulates immune system is poorly understood. Therefore, the object of this research was to examine whether docosahexaenoic acid suppresses allergic reactions and up-regulates the generation of CD4+Foxp3+ T cells. We also examined the effects of transfusing IL-10/TGF- β–modified macrophages (M2 macrophages) treated with docosahexaenoic acid into a mouse model of atopic dermatitis. Here, we show that administration of docosahexaenoic acid upregulates the generation of TGF-β-dependent CD4+Foxp3+ Tregs. Docosahexaenoic acid induced T cell hypo-responsiveness and down-regulated cytokines associated with T helper (Th)-1, Th2, and Th17 cells. The differentiation of Foxp3+ Tregs into CD4+ T cells was directly mediated by docosahexaenoic acid-M2 macrophages, which deactivated effector macrophages, and reduced CD4+T cell differentiation and proliferation. Docosahexaenoic acid showed therapeutic effects in mice with experimental atopic dermatitis. These results show that docosahexaenoic acid enhances the function of M2 macrophages, and that the generation of Tregs effectively protects mice against an inflammatory immune disorder. Thus, docosahexaenoic acid may be a useful therapeutic strategy for treating chronic inflammatory diseases.

This work was published in journal of investigative dermatology as titled "Docosahexaenoic Acid Alleviates Atopic Dermatitis by Generating Tregs and IL-10/TGF-β-Modified Macrophages via a TGF-β-Dependent Mechanism" (J Invest Dermatol. 2015 Jun;135(6):1556- 64. doi: 10.1038/jid.2014.488. Epub 2014 Nov 18).