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The suppression of oncogenic activity under the influence of BRM270 in stem like cancer initiating cells mediated carcinogenesis

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Abstract
The discovery and development of anticancer drugs, especially cytotoxic agents are a
challenging task and differ drastically from the drug development process for any other diseases.
Current therapy of cancer is suffering from numerous obstacles such as severe side effect,
normal cell cytotoxicity as well as anticancer drug resistance. Therefore, discovery of novel
agent which may provide better option to control cancer is always appreciable. Herbal products
are always a better choice to explore as anticancer agents because these products do not exerts
side effects like synthetic molecules. Phyto-products a have been considered as conducive for
cancer anticipation. Numerous preclinical and clinical studies have established plant derived
substances as suitable and effective candidates for treating various types of cancers due to their
broad chemical diversity. Such phyto-products can block the action of carcinogens on target
tissues thereby suppressing cancer progression. Hence, the risk of cancer can be repressed by
taking more fruits, vegetables and other related plant products. Meta-analyses of cohort and case
control studies show significant confirmation for cancer defensive effects with fruit use as they
are good sources of vitamins and minerals. In this regards, we have investigated anticancer
efficacy along with the mechanism of action of a natural super cocktail BRM270
In our investigation, Phyto-drug BRM270 appeared as a potent cytotoxic agent against
osteosarcoma cells. In the first chapter, we have proved that BRM270 is a inhibitor of NF-κB.
The nuclear factor kappa B (NF-κB) and interleukin-6 (IL-6) contribute to multiple drug
resistance (MDR) in tumor chemotherapy. The essential phenomenon of oncogenic activation of
NF-κB in cancer-initiating cells showing MDR resulting from increased IL-6 expression is still
unclear. Cancer stem cells (CSCs) have been the objective of intensive study. The aim of this
study was to investigate the selective and potential efficacy of BRM270 against stem like cancer-
initiating cells (SLCICs) via the molecular mechanisms of its anti-cancerous effects. Coregulation
of NF-κB and Cdk6 might be a new arena to mitigate the tomorigenesis. In the current
study phyto-drug based approach has provided a new avenue in understanding the amelioration
and regulatory mechanisms in CSCs. In the present study, an in-vivo tumor metastasis model of
osteosarcoma was established by injecting Cal72 and SaOS-2 SLCICs into the right lower flank
of nude mice. Later the development of tumor was analyzed by LICOR Biosciences (pearl image
analyzer). Significant suppression of the activation of NF-κB and LPS-induced gene expression
and apoptosis by BRM270 was confirmed by FACS, western blot and qPCR. Further, both p65
and Cdk6 significantly (P<0.05) overexpressed in BRM270 non-treated Cal72 SLCICs than
treated group. BRM270 directly dephosphorylated RelA and selectively inhibited NF-κB
transcriptional activity, resulting in decreased expression of interleukin-6, cytokines implicated
in cancer metastasis. BRM270 mediated cell shrinkage, pyknosis, karyorrhexis and programmed
cell death (PCD) were observed by Hoechst 33342 staining while flow cytometry analysis
showed the significant (P<0.05) decrease in cell population from G0-G1 phases. These findings
suggest that activation of the oncogenic Cdk6-NF-κB pathway, resulting from increased IL-6
expression, plays a central role in CD133 expressing SLCICs augmented MDR and neoplasia.
This study proposes the insight of targeting of NF-κB, Cdk6 with IL-6 as potential targets for
PCD and treatment of chemotherapeutic resistance of CSCs to design novel therapies to
eliminate them. For more confirmation, we next conducted in-vivo model of adenolung
carcinoma via epigenetic modulation of epithelial to mesenchymal transition which is abrogated
by BRM270.
Moreover, in the chapter 2 our investigations have shown that BRM270 plays a
significant role in the mesenchymal transition EMT reversal by inhibiting NF-κB. To induce
tumor metastasis by induction EMT, we transfected oncogenic hLCN2 gene to A549 tumor
initiatiang cells. Tumor initiating cancer stem like cells (TICSCs) have recently become the
object of intensive study. Human-Lipocalin-2 (hLCN2) acts as a biomarker for cancers. The aim
of the current study was to explore new insights regarding the potential role of LCN2 in inducing
epithelial to mesenchymal transition (EMT) by transfecting LCN2 into CD133+-A549-TICSCs
and its cross talk with the NF-κB signaling pathway in adeno-carcinoma of lung which has
blocked by BRM270. Further EMT was confirmed by transcriptomic analysis, immuno-blotting
and immunocyto/histochemical analyses. Tumorigenesis and metastasis were further confirmed
by molecular therapeutics tracer 2DG infrared optical probe in BALB/cSIc-nude mice. It was
observed that the CD133+-expressing-LCN2-A549 TICSCs population increased in adenocarcinoma
of lung than in the normal lung tissue. The expressions of genes involved in stemness,
adhesion, motility and drug efflux were higher in these cells than in their non-LCN2 expressing
counterparts. The current study revealed that elevated expression of LCN2 significantly induced
metastasis via EMT. Over-expression of LCN2 has significantly increased stemness and tumor
metastasis by modulating NF-κB cellular signaling. BRM270, a novel inhibitor of NF-κB plays a
significant role in the EMT reversal. BRM270, a naturaceutical induces cell shrinkage,
karyorrhexis and programmed cell death (PCD) which were observed by Hoechst 33342 staining
while flowcytometry analysis showed significant (P<0.05) decrease in cell population from G0-
G1 phases. Also, 2DG guided in vivo model revealed that BRRM270 significantly (P<0.0003)
reduced tumor metastasis and increased percent survival in real time with complete resection. An
elaborated work on the novel concept with respect to linking of naturaceutics as selective and
potential anticancer agent that eliminates the elevated LCN2 induced EMT and tumor
dissemination through cooperation with the NF-κB signaling as the baseline data for the planning
of new therapeutic strategies has been conducted for the first time. Our results also illustrate a
molecular mechanistic approach for 2DG-guided molecular imaging based cancer therapy using
BRM270 as a novel cancer therapeutic drug to enhance the effect of Doxorubicin (Dox) resistant
LCN2 induced metastasis of solid tumors in nude mice. After this metastasis model, next we
confirmed the efficacy of BRM270 against hepatocellular carcinoma.
Hepatocellular carcinoma (HCC) is a major threat to human health worldwide and
development of novel antineoplastic drug is urgently needed. BRM270, a natural plant product,
is a proprietary combination of different phytochemical extracts, has been shown to be effective
against a wide range of tumors. In this study, the antitumor effect of BRM270 on human
hepatoma cell line, CD133+ expressing stem-like cancer-initiating cells (MSCICs) HepG-2 and
SNU-398, and the mechanism involved have been investigated. Multistep intervention models
including EZ-CyTox-WST assay, cell cycle regulation and apoptosis were analyzed using
Hoechst 33342 staining and flow-cytometric Annexin-VI/PI double staining method. Gene
expression profiling by qPCR and specific cellular protein expressions were measured using
immunocytochemistry and western blot analysis. In vivo imaging in mice model using 2DG-(2-
Deoxy-D-Glucose) optical-probe was performed to delineate the size and extent of metastasized
tumor. Cellular and molecular traits revealed a typical CyclinD1-dependent DNA-fragmentation,
cell cycle arrest and Casp-3-mediated apoptosis after treatment with BRM270. Moreover,
qPCR/blot analysis and in-vivo imaging study revealed significant attenuation (P<0.05) of c-
Myc, Bcl2 and c-Jun involved in HCC metastasis. The present study indicates that BRM270 can
effectively inhibit proliferation and induce apoptosis in hepatoma HepG-2 and SNU -398 cells
and the apoptosis induction is related with down-regulation of CyclinD1 mediated c-Jun-JNK
apoptotic pathway. Lastly, BRM270 effectively inhibits cells proliferation by induction of Let-7
miRNA.
MicroRNA (miRNA) is a post transcription modulator and its abnormal expression has
been observed in various types of cancers. Here we show that the let-7 miRNA negatively
regulates LIN28. Elevated level of LIN28 simultaneously suppresses let-7 and activates
mitochondrial intrinsic apoptotic gene expression in a let-7-dependent manner. Both
transcriptomic and translational analysis showed the efficacy of BRM270 as prominent
anticancer agents to augment apoptosis by upregulation of Let-7 mRNA while the
simultaneously inversely LIN-28 expression. In addition, proteome microarray also revealed that
BRM270 significant induces expression of intrinsic apoptotic proteins. The Let-7 expression is
lower in SLCICs tumors than in normal cells, while LIN-28 MRNA is significantly higher in
tumor samples, providing a possible mechanism to let-7 in SLCICs induced carcinogenesis. A
greater understanding of what controls let-7expression might enable the development of
treatments to fight or prevent many cancers.
Thus, our series of experiment in various in-vitro as well as in-vivo model successfully
established BRM270, as a potent anticancer agent without showing significant toxicity in normal
cells. Hence, these explorations open a new door to slow down cancer progression by use of safe
drug BRM270 and might be save more and more mankind with this phyto-drug.
항암제 개발은 도전적인 일이며, 다른 종류의 질병에 대한 치료약을 개발하는 것과는
분명하게 구별되는 일이다. 최근 들어, 항암치료는 정상 세포에 대한 독성과 약제에
대한 암세포에서의 내성 등 부작용으로 인해 한계에 부딪히고 있다. 이에 암에 대하여
더 효과적으로 조절할 수 있는 효율적인 약제의 발견과 개발은 항상 주목되어왔다.
약초와 같은 천연물 유래의 물질은 합성 물질로부터 기인할 수 있는 부작용을 나타내지
않는다는 점에서 항암제로써의 가능성을 탐색하는데 우선적으로 선택된다. 이러한
식물유래의 물질들은 암 예방에 효과가 있는 것으로 여겨지고 있으며, 많은 전임상 및
임상 연구에서 식물 유래의 물질들이 갖는 화학적인 다양성을 바탕으로 여러 종류의
암을 치료하거나 예방하는데 효과적임이 증명되었다. 이러한 식물유래 물질들은
다양한 종류의 원암 전사 조절인자나 원암 단백질들의 작용을 억제함으로써 특정
조직에서 작용할 수 있는 발암 물질의 기능을 막을 수 있다. 이러한 연구 결과들에
근거하여, 암에 의한 위험은 더 많은 과일이나 채소, 혹은 관련된 식물 유래의 물질을
섭취함으로써 억제될 수 있다고 여겨진다. 더불어, 특정 집단에 대한 메타분석과 사례
연구에서는 비타민과 무기질의 훌륭한 섭취원인 과일이 암 발생을 억제하는데 매우
효과적임을 확연하게 증명하고 있다. 이와 같은 식물 유래 물질의 효과에 근거하여, 본
연구에서는 천연물 유래의 조성물인 BRM270의 항암 효과와 기작에 대해 규명하고자
하였다.
본 연구에서 사용된 phyto-drug인 BRM270은 인간 골육종 세포에 대하여 잠재적인
암세포독성 효과를 나타내었다. 이러한 BRM270이 갖는 암세포독성 효과에 대하여
논문 발표의 첫 번째 chapter에서는 BRM270이 NF-κB의 억제제로 작용하는 것을
증명하였다. Nuclear factor kappa B(NF-κB)와 interleukin-6(IL6)는 암에 대한
화학적요법(항암제 요법)에서 다약제 내성(multi drug resistance, MDR)을 일으키는데
작용하는 것으로 알려져 있다. IL-6의 발현이 증가됨에 따라 MDR이 나타나는 cancerinitiating
cell에서 NF-κB가 활성화되는 것으로부터 기인하는 중요한 현상에 대해서는
아직까지 정확히 규명되지 않았다. 암줄기세포(Cancer stem cells, CSCs)는 최근 많은
연구를 통해 주목받고 있는 주요 키워드이다. 이에, 본 연구에서는 BRM270이 stem like
cancer-initiating cells(SLCICs)에 대한 잠재적이고 선택적인 활성에 대한 분자적 수준의
기작을 밝힘으로써 BRM270이 갖는 항암효과에 대해 규명하고자 하였다. NF-κB와
Cdk6를 동시에 조절하는 것은 종양이 형성되는 것을 억제하는 또 하나의 관점이 될 수
있다. 더불어, phyto-drug에 근거한 연구를 진행함에 따라 CSCs 내에서의 조절 기작과
이를 치료할 수 있는 기작에 대한 새로운 안목을 제안할 수 있었다. CSCs의 기작
연구에 대한 in-vivo 모델로써 Cal-72과 SaOS-2 SLCIC를 누드 마우스에 이식함으로써
종양조직을 형성시키고 시간 경과에 따른 마우스 내의 암 진행 형상을 LICOR
Biosciences (pearl image analyzer)를 통해 분석하였다.
활성화와 LPS 유도의 유전자 발현 정도가 BRM270에 의해 효율적으로 억제되고
세포예정사인 apoptosis가 유도되는 것을 FACS analysis, Western blot analysis, qPCR
anlysis를 통해 확인하였다. 더 나아가 BRM270을 처리하지 않은 Cal-72 SLCIC 세포
대비 BRM270을 처리한 Cal-72 SLCIC 세포에서 p65와 Cdk6의 발현양이 두드러지게
감소한 것을 확인하였다. BRM270은 RelA의 인산기를 직접적으로 제거하고 NF-κB의
전사 활성을 억제하는 것으로 여겨지며, 결과적으로 암의 전이와 관련되어 있는 IL-6와
cytokine의 발현을 감소시켰다. BRM270 처리로 인한 cell shrinkage, pyknosis,
karyorrhexis, programmed cell death(PCD)는 Hoechst 33342 staining를 통해
확인하였으며, flow cytometry analysis를 통해 G0-G1기의 세포 수가 현저하게
감소하는 것을 확인하였다. 이러한 결과들을 통해 Cal-72 이나 SaOS-2 SLCICs와 같이
CD133가 과발현 되어있는 SLCIC에서는 IL-6의 발현양 증가로 인한 Cdk6-NF-κB
pathway의 활성화가 일어나며, 이러한 활성화는 결과적으로 다약제내성과 종양형성을
증가시키는데 핵심적인 역할을 하는 것으로 판단된다. 결론적으로, 본 연구의 결과를
종합하였을 때, CSC에 대한 약제 내성을 치료하고 PCD를 일으키는데 NF-κB, Cdk6. IL-
6를 치료를 위한 표적 단백질로 제안할 수 있었으며, BRM270이 해당 단백질들을
효과적으로 조절할 수 있음을 증명하였다. 이러한 항암제로서의 가능성에 근거하여,
추가적인 연구를 통해 폐선암의 상피세포-간엽세포전환(epithelial to mesenchymal
transition, EMT)에 대한 후성유전적 조절(epigenetic modulation)로서 억제되는 효과를
in-vivo 모델에서 수행하였다.
두 번째 chapter에서는 BRM270이 NF-κB를 억제함에 따라 EMT 현상이 확연하게
회복되는 데에 기여함을 증명하였다. 암의 전이성과 EMT 현상에 대한 연구의 모델을
구축하기 위하여, A549 tumor initiating 세포에 hLCN2 유전자를 주입하였다. 본
연구에서 주목한 Tumor initiating cancer stem like cells(TICSCs)는 최근 주요 연구에서
각광받고 있는 주제이며, Human-Lipcalin-2(hLCN2)는 암에 대한 지표로서 사용되는
유전자이다. 이에 본 연구에서는 BRM270의 조절 작용에 근거하여 LCN2를 주입한
CD133+-A549-TICSCs에서 EMT가 일어날 때 LCN2가 갖는 역할과 LCN2와 NF-κB
pathway 간의 상호작용에 대해 규명하고자 하였다. LCN2를 삽입함에 따라 나타나는
EMT 현상은 transcriptomic analysis, immune-blotting, immunocyto/histochemical
analysis를 통해 확인하였다. 더 나아가, 종양 형성능과 전이성은 누드 마우스 모델에
2DG(2-Deoxy-D-Glucose)를 적외선 광학 지표로써 사용함으로써 측정하였다. 이러한
실험 결과들을 통해 CD133+-expressing-LCN2-A549 TICSCs는 정상적인 폐
조직에서보다 폐선암이 형성되어 있는 군집에서 관찰됨을 알 수 있었다. 더불어,
줄기세포성(stemness), 부착성(adhesion), 이동능(motility), 약물분비능(drug efflux)에
관련된 유전자들 또한 non-LCN2 expressing 군집보다 CD133+-expressing-LCN2-A549
TICSCs에서 더 많이 전사되고 있었다. 최근의 연구에서 LCN2의 과발현은 EMT를 통한
전이성을 증가하는 것을 밝혀냈다. LCN2의 과발현은 줄기세포성(stemness)와 종양
전이성(tumor metastasis)를 확연하게 증가시키는데, 이러한 증가는 NF-κB에 대한 신호
전달 체계를 세포 수준에서 조절함으로써 나타나는 것으로 판단된다. 앞서 언급된 바와
같이 NF-κB의 억제제로 작용하는 BRM270은 이러한NF-κB 매개로 일어나는 EMT를
효과적으로 회복시키는데 작용하는 것이 확인되었다. 2DG를 활용한 in vivo 모델에서
BRM270이 암세포의 전이를 확연하게 감소시키고 생존율을 증가시킴을 관찰할 수
있었다. 천연 유래의 물질을 항암 치료의 가능성을 가진 새로운 후보물질로써 제안하기
위하여 치료 기작에 대한 기초적인 정보를 제공할 때에, NF-κB 신호 전달 체계와
LCN2간의 상호 작용에 의한 EMT 및 종양 전이(tumor dissemination)을 후보 물질이
억제할 수 있다는 정보는 처음으로 본 연구에서 수행되고 확인된 사항이다. 이와 같이
잘 확립된 기틀을 바탕으로 수행된 연구결과들은, BRM270이 효과적이면서 새로운
항암 약제로써 Doxorubicin(Dox)에 대한 내성을 보이며 LCN2에 의한 전이성을 보이는
암에 대한 효과를 보인다는 사실을 분명하게 설명하고 있다.
세 번째 Chapter에서는 간암 세포주에 대한 BRM270의 항암 효과를 확인한 연구
결과에 대해 기술하였다. 간암(Hepatocellular carcinoma, HCC)은 전세계적으로 많은
인류의 건강을 위협하는 대표적인 암이며, 간암을 효과적으로 치료할 수 있는 악제의
개발이 절실한 상황이다. 이에 앞서 언급된 여러 종류의 암에 대하여 항암 작용에
효과를 보인 BRM270이 HCC에 대하여 가질 수 있는 항암작용에 대한 연구를 추가로
진행하였다. 본 연구에서 CD133+ expressing stem-lie cance intiating cells(MSCICs)인
HepG-2와 SNU-398세포에 대하여 BRM270은 항암 효과를 보이고 있음을 확인하고
작용하는 기작에 대한 탐색을 수행하였다. Multistep intervention model인 EZ-CyTOx
WST assay를 포함하여 세포주기 분석과 세포자살에 대한 확인은 Hoechst 33342
staining, flow-cytometric Annexin-V/PI double staining 방법을 통해 확인하였다.
유전자 발현에 대한 프로파일링은 qPCR을 통해 이루어졌으며 특정한 단백질의 발현
정도는 immunocytochemistry와 western blot anlysis를 통해 측정되었다. In vivo
마우스 모델에서 암 형성 정도와 전이 정도의 관찰은 2DG optical-probe를 이용하여
수행되었다. 세포분자적 수준의 탐색을 통해 BRM270에 의한 간암에서의 세포자살은
CyclinD1 의존적인 DNA 분절화, cell cycle arrest. Capase-3 매개의 경로를 통해
일어남을 증명하였다. 더 나아가, qPCR/blot analysis와 in-vivo imaging study를 통해
간암의 전이에 관여하는 c-Myc, Bcl2, c-Jun의 발현이 유의할 수준으로 감소함을
확인하였다. 본 연구를 통해 BRM270dl HepG-2와 SNU-398 세포에 대하여 세포자살을
일으키고 생장을 효과적으로 억제할 수 있다는 것을 확인하였는데, 이 때 일어나는
세포자살은 CyclinD1의 발현 감소를 매개로 나타나는 c-Jun-JNK 세포자살 결로를
통하는 것임을 증명할 수 있었다.
마지막으로, 추가적인 연구를 통해 BRM270이 암세포 내에서 microRNA를 통한
세포자살을 조절하는 기작에 대한 연구가 진행되었다. MicroRNA(miRNA)는 전사 후
단계에 대한 조절자로써 miRNA의 비정상적인 발현은 여러 종류의 암에서
발견되어지는 현상이다. 본 연구를 통해 let-7 miRNA가 LIN28을 음성적으로 조절하는
것을 추가적으로 확인하였다. LIN28의 발현이 증가되어 있는 것은 let-7을 억제하면서
동시에 let-7에 의존적인 미토콘드리아를 통한 내재적 세포자살 경로의 유전자 발현을
활성화시키는 현상을 확인하였다. mRNA 수준과 단백질 수준 모두에서 BRM270은 let-
7의 발현을 증가시킴으로써 세포자살을 일으키는 것을 확인하였다. 더불어, proteome
microarray를 통해 BRM270이 내재적 세포자살 경로의 단백질들의 발현을 유도하는
것으로 확인되었다. let-7의 발현은 정상 세포보다 SLCICs에서 더 낮은 상태로 유지되고
있는 반면, LIN-28의 mRNA는 암세포에서 더욱 높은 상태로 유지되고 있었다. 추가적인
연구를 통해 무엇이 let-7의 발현을 조절하는지에 대해 밝히는 것이 필요하며, 이러한
연구는 더 많은 종류의 암을 치료하고 암을 이겨내는데 기여할 수 있을 것으로
여겨진다.
모든 결과를 종합하였을 때, in-vitro와 in-vivo 모델을 포함하는 일련의 연구들을
통해 BRM270이 정상세포에 대한 특정한 세포 독성이 없는 효과적인 항암 약제로써
활용될 수 있음을 증명할 수 있었다. 더불어, 본 연구의 결과들을 기초로 하여
BRM270을 암의 진행을 늦추는데 기여하는 안전한 약제로서 사용할 수 있는 새로운
기회의 창을 열었으며, 궁극적으로는 BRM270과 같은 phyto-drug으로 인해 더 많은
인류가 암에 대한 공포를 줄이고 오랜 삶을 누리는데 기여할 수 있을 것이다.
Author(s)
Raj Kumar Mongre
Issued Date
2016
Awarded Date
2016. 8
Type
Dissertation
URI
http://dcoll.jejunu.ac.kr/jsp/common/DcLoOrgPer.jsp?sItemId=000000007669
Alternative Author(s)
Mongre, Raj Kumar
Department
대학원 차세대융복합과학기술협동과정
Advisor
정동기
Table Of Contents
ABSTRACT . iii
초 록 . viii
TABLE OF CONTENTS xvii
LIST OF TABLES . xix
LIST OF FIGURES xx
ABBREVIATIONS xxii
CHAPTER 1 1
INTRODUCTION 1
AIMS OF THE STUDY . 5
CHAPTER 2 6
REVIEW AND LITERATURE: CANCER . 6
1. Cancer: The brief keynote . 6
2. Cancer: Prevalence 7
3. Drivers of Cancer 9
4. Pathophysiology of Cancer . 9
5. Targets of Cancer Therapy 11
5. 1. The Extrinsic Pathway 13
5. 2. The Intrinsic Pathway . 13
5. 3. Regulation of Intrinsic and extrinsic pathway 14
5. 4. p53 tumoricidal proteins and its signaling cascades . 14
5. 5. NF-κB cellular signaling pathway 15
5. 6. PI3K signal transduction . 17
5. 7. Proteosome 19
6. Current Treatment of Cancer 19
7. Pitfalls in Cancer Therapy 21
8. Hypothesis and Work Plan 23
CHAPTER 3 26
NOVEL INHIBITOR BRM270 DOWN-REGULATES TUMORIGENESIS BY SUPPRESSION OF NF-ΚB SIGNALING CASCADE IN MDR-INDUCED STEM LIKE CANCER-INITIATING CELLS . 26
ABSTRACT 26
1. INTRODUCTION 28
2. MATERIALS AND METHODS 30
3. RESULTS . 38
4. DISCUSSION AND CONCLUSION . 52
CHAPTER 4 60
EPIGENETIC INDUCTION OF EPITHELIAL TO MESENCHYMAL TRANSITION BY LCN 2 MEDIATES METASTASIS AND TUMORIGENESIS, WHICH IS ABROGATED BY NF-ΚB INHIBITOR BRM270 IN A XENOGRAFT MODEL OF LUNG ADENOCARCINOMA . 60
ABSTRACT 60
1. INTRODUCTION 62
2. MATERIALS AND METHODS 65
3. RESULTS . 72
4. DISCUSSION AND CONCLUSION . 88
CHAPTER 5 95
CHEMOPREVENTIVE AND ANTICANCER POTENTIAL OF NOVEL NATURACEUTICAL BRM270 IN METASTATIC STEM LIKE CANCER INITIATING CELLS OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA 95
ABSTRACT 95
1. INTRODUCTION 97
2. MATERIALS AND METHODS 101
3. RESULTS . 110
4. DISCUSSION AND CONCLUSION . 127
CHAPTER 6 132
BRM270 INHIBITS TUMORIGENESIS BY UPREGULATION OF LET-7 MICRORNA THROUGH ACTIVATION OF MITOCHONDRIAL INTRINSIC APOPTOSIS PATHWAY 132
ABSTRACT 132
1. INTRODUCTION 133
2. MATERIALS AND METHODS 136
3. RESULTS . 141
4. DISCUSSION AND CONCLUSION . 148
REFERENCES . 151
Degree
Doctor
Publisher
제주대학교 대학원
Citation
Raj Kumar Mongre. (2016). The suppression of oncogenic activity under the influence of BRM270 in stem like cancer initiating cells mediated carcinogenesis
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Interdisciplinary Programs > Interdisciplinary Graduate Program in Advanced Convergence Technology and Science
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