Disulfiram이 수지상세포에 미치는 독성

Abstract

Disulfiram(DSF)은 만성 알코올중독 치료에 사용되었던 약물이다. 최근 DSF이 항 함효과를 가지는 것이 밝혀졌다. 많은 항암제들은 면역억제를 포함한 부작용을 동 반한다. 특히 면역억제는 면역계의 작용을 크게 약화시키고 외부항원으로부터의 감 염위험을 증가시키기 때문에, 매우 심각한 부작용에 해당한다. 항암후보물질인 DSF 역시 이와 같은 부작용을 가질 수 있다. 본 연구에서는 면역세포의 하나인 수지상 세포에서 DSF의 면역억제 유발여부에 대하여 연구하였다. 세포 대사활성도 분석, 유세포 분석, 사이토카인 생산량 분석, 동종이형 혼합림프구반응 시험(allogenic mixed leucocyte response), 자극인자에 따른 활성 측정을 이용하여 DSF 처리된 수지상세포를 분석하였다. 5μM의 DSF 농도에서는 세포사멸의 증가와 활성을 나 타내는 지표들이 감소하는 결과를 바탕으로 수지상세포의 유의적인 손상을 확인하 였다. 하지만 비장세포를 이용한 이전 실험결과와 비교하였을 때, 수지상세포의 손상정도가 낮았다. 이러한 차이는 DSF의 작용기전과 연관있는 것으로 추측한다. DSF의 세포독성은 unfolded protein response (UPR) signaling pathway와 연 관이 있다. DSF은 UPR signaling pathway를 통하여 세포독성을 유발하고, 수지 상세포는 전사인자 x-box bind protein-1 (XBP-1)을 가진다. XBP-1은 소포체 의 항상성 유지에 관여하는 전사인자이다. 수지상세포의 XBP-1이 DSF의 항암작 용기전인 UPR signaling pathway를 방해하여 DSF의 독성을 막는 것으로 추측한다.

Disulfiram (DSF) is a drug that was used for treatment of chronic alcoholism before. Recently, anticancer effect of DSF had discovered. Many anticancer drugs have side effects such as immunosuppression. Immunosuppression is considered to be a very serious side effect because it reduces functions of immune system and increases risks of infection from external pathogens. DSF can also have these side effects. In this study, we investigated whether DSF shows immunosuppression on dendritic cells (DCs), one of immune cells. DSF treated DCs were used for cellular metabolic activity assay, flow cytometry analysis, the cytokine production, allogenic mixed leukocyte response and measurement of activation by stimulating factors. In common, 5μM of DSF caused significant damage of DCs. Cell death increased, and markers that representing cell activation decreased. But compare to previous study that cytotoxic effect of DSF on spleen cells, DCs damaged less than spleen cells. This difference is estimated to be related to the working mechanisms of the DSF. DSF causes cytotoxic effect by unfold protein response (UPR) signaling pathway and DCs have transcription factor x-box bind protein-1 (XBP-1). Function of XBP-1 is maintenance of endoplasmic reticulum(ER) homeostasis. We assume that XBP-1 prevents DSF toxicity by interfering UPR signaling pathway, the mechanisms of DSF toxicity.