알츠하이머병 환자에서 뇌실 표면으로부터의 거리에 따른 백질 고음영 신호의 분류와 인지 기능과의 연관성

Abstract

목적 : 우리나라가 고령화 시대에 진입한 이후 노인인구의 삶의 질에 직접적인 영향을 미치는 퇴행성 노인 질환인 치매는 그 중요성이 매우 대두되고 있다. 치매의 예방과 치료를 위하여, 치매 중에서도 가장 유병률이 높은 알츠하이머병(Alzheimer's disease)의 위험인자와 생체지표(biomarker)등을 파악하고자 하는 노력이 지속되고 있다. 노인의 뇌 자기 공명 영상(magnetic resonance imaging, MRI)에서 관찰되는 백질 고음영 신호(white matter hyperintensities, WMH)의 증가는 알츠하이머병의 발병 및 환자의 인지 기능 저하와 연관이 있다. 최근, 뇌실 표면에서부터 떨어진 거리에 따라 백질 고음영 신호(WMH)의 발생 기전이 다르기 때문에, 위치에 따른 백질 고음영 신호(WMH)가 뇌기능 저하에 미치는 영향이 다를 것이라는 가설이 대두되었다. 백질 고음영 신호(WMH) 위치에 따른 영향의 차이를 규명하고자 많은 연구들이 발표되고 있으나 아직 일관된 결과는 없다. 본 연구는 백질 고음영 신호(WMH) 용적과 뇌실 표면에서부터의 거리에 따라 분류된 백질 고음영 신호(WMH)가 알츠하이머병 환자의 인지 기능에 미치는 영향에 대하여 알아보고자 한다. 또한 분류된 백질 고음영 신호(WMH)가 알츠하이머병의 예측인자가 될 수 있는지에 대하여 규명하고자 한다. 방법 : 총 283명이 연구에 참여하였으며, 정상 인지군이 112명이고 알츠하이머병 환자군이 171명이었다. 모든 대상자들에게 CERAD 신경심리검사와 뇌 자기 공명 영상(MRI) 검사를 실시하였다. NINCDS-ADRDA 진단 기준에 따라 알츠하이머병 환자군을 선정하였고 알츠하이머병 환자군의 대조군으로 정상 인지군을 선정하였다. 뇌 자기 공명 영상(MRI)에서 백질 고음영 신호(WMH) 용적을 측정하고 뇌실 표면으로부터의 거리에 따라 뇌실곁(juxtaventricular), 뇌실주변(periventricular), 심부(deep) 백질 고음영 신호(WMH)로 구분하였다. 뇌실곁 백질 고음영 신호(juxtaventricular white matter hyperintensities, JVWMH)는 뇌실 표면에서 3mm미만의 거리에 위치하고 periventricular caps와 halo를 포함하는 부분으로 정의하였다. 뇌실주변 백질 고음영 신호(periventricular white matter hyperintensities, PVWMH)는 뇌실 표면에서 3mm이상 13mm 미만의 거리에 위치한 부분으로 정의하였으며, 심부 백질 고음영 신호(deep white matter hyperintensities, DWMH)는 뇌실 표면에서13mm 이상 떨어진 부분에 위치한 백질 고음영 신호(WMH)로 정의하였다. 백질 고음영 신호(WMH) 용적 값을 정규분포 데이터로 변환하기 위하여 log 변환(logarithmic transformation)하였으며, 뇌실곁 백질 고음영 신호(JVWMH) 용적, 뇌실주변 백질 고음영 신호(PVWMH) 용적, 심부 백질 고음영 신호(DWMH) 용적도 log 변환(logarithmic transformation)하였다. 알츠하이머병의 연관 요인을 알아보기 위하여 로지스틱 회귀 분석(logistic regression analysis)을 실시하였고, 백질 고음영 신호(WMH) 용적 및 그 위치와 각 신경심리검사 수행 간의 연관성을 알아보기 위하여 다변량 선형 회귀 분석(multivariate linear regression analysis)을 실시하였다. 결과 : 알츠하이머병 환자군의 백질 고음영 신호(WMH) 용적은 평균20.7±18.2ml로 정상 인지군의 6.8±8.1ml보다 컸다(p<0.001, t-test). 알츠하이머병의 연관 요인을 알아보기 위한 로지스틱 회귀 분석(logistic regression analysis) 결과, 백질 고음영 신호(WMH) 용적 비율 log 값의 승산비(odds ratio)가 5.967(95% confidence interval [CI]=1.550-22.986)로 백질 고음영 신호(WMH) 용적이 10배씩 증가할수록 알츠하이머병 위험은 5.967배 증가하였다. 뇌실주변 백질 고음영 신호(PVWMH) 용적 비율 log 값의 승산비(odds ratio)는 4.021(95% CI=1.592-10.156)로 백질 고음영 신호(WMH)와 유사하게 알츠하이머병 위험과 유의한 연관이 있었다. 심부 백질 고음영 신호(DWMH) 용적 비율 log 값도 알츠하이머병 위험과 유의한 연관이 있었다(odds ratio=2.873, 95% CI=1.227-6.731). 선형 회귀 분석(linear regression analysis) 결과, 알츠하이머병 환자군의 총 백질 고음영 신호(WMH) 용적은 언어 유창성 검사(p=0.008), 단어 목록 기억 검사(p=0.023)에 유의한 영향을 주었다. 백질 고음영 신호(WMH) 용적을 뇌실 표면으로부터의 거리로 나누어 분석한 결과, 뇌실곁 백질 고음영 신호(JVWMH) 용적은 알츠하이머병 환자군의 언어 유창성 검사(p=0.013), 바로 숫자 외우기 검사(p=0.037)에 유의한 영향을 주었다. 뇌실주변 백질 고음영 신호(PVWMH) 용적은 알츠하이머병 환자군의 언어 유창성 검사(p=0.011)와 단어 목록 기억 검사(p=0.021)에 유의한 영향을 주었다. 심부 백질 고음영 신호(DWMH)는 알츠하이머병 환자군의 인지 기능 검사와 연관성이 없었다. 결론 : 총 백질 고음영 신호(WMH) 용적 그리고 뇌실 표면으로부터의 거리에 따른 분류상 뇌실주변 백질 고음영 신호(PVWMH) 용적과 심부 백질 고음영 신호(DWMH) 용적이 알츠하이머병의 발병과 연관성이 있었다. 뇌실곁 백질 고음영 신호(JVWMH), 뇌실주변 백질 고음영 신호 (PVWMH) 용적은 알츠하이머병 환자군의 실행 기능(executive function), 즉시 기억과 작업 기억(working memory) 등 전두엽(frontal lobe) 기능 저하에 영향을 미쳤다. 심부 백질 고음영 신호(DWMH) 용적은 알츠하이머병의 발병과는 연관성이 있었지만, 알츠하이머병 환자군의 세부적인 인지 기능 저하에 유의한 영향을 미치지 않았다. 해마(hippocampus)와는 독립적으로 백질 고음영 신호(WMH)는 알츠하이머병의 발병과 알츠하이머병 환자군의 인지 기능 저하에 영향을 주었고, 백질 고음영 신호(WMH)가 알츠하이머병의 발병과 알츠하이머병 환자군의 인지 기능에 미치는 영향은 뇌실 표면으로부터의 거리에 따라 차이가 있었다.

주요어: 알츠하이머병, 백질 고음영 신호, 뇌실곁 백질 고음영 신호, 뇌실주변 백질 고음영 신호, 심부 백질 고음영 신호, 실행 기능, 인지 기능

Objective: White matter hyperintensities(WMH) in brain magnetic resonance imaging(MRI) are common among the elderly. WMH are associated with increased cognitive impairment and risk of Alzheimer's disease (AD). AD is a critical public health concern in Korea. Hence, determining the biomarkers and risk factors of AD is crucial to its prevention and early-stage treatment. Although WMH contribute to AD pathology, their clinical implications are not fully understood. This study aimed to assess whether WMH predict AD and investigate the association between WMH classified according to the distance from the ventricular surface and cognitive function in AD. Methods: This study enrolled 283 participants, consisting of 171 patients with AD and 112 subjects with normal cognitive function. AD was diagnosed according to the NINCDS-ADRDA criteria with probable AD or possible AD. All participants underwent clinical evaluations including brain MRI study, neuropsychological tests using the CERAD-K neuropsychological assessment battery, and a genetic test. In addition, the Clinical Dementia Rating scale, Charlson comorbidity index, the Korean version of the Geriatric Depression Scale short from were administered. WMH volume was calculated using automated quantification method with SPM and MATLAB image processing software. WMH were classified according to the distance from the ventricular surface. WMH located in juxtaventricular areas, within 3 mm from the ventricular surface, were classified as juxtaventricular with matter hyperintensities (JVWMH). WMH located within 3-13 mm or farther than 13 mm from the ventricular surface were classified as periventricular white matter hyperintensities (PVWMH) or deep white matter hyperintensities (DWMH), respectively. WMH volume data were right-skewed. Consequently, WMH volume data were logarithmic transformed. Results: The AD group had a significantly higher mean WMH volume(20.7 ± 18.2 ml) than the NC group(6.8 ± 8.1 ml; p < 0.001, t-test). Logistic regression analysis showed that the log total WMH volume was associated with AD (odds ratio = 5.967, 95% CI = 1.550-22.986). Log PVWMH (odds ratio = 4.021, 95% CI = 1.592-10.156) and log DWMH volume (odds ratio = 2.873, 95% CI =1.227-6.731) were also linked to AD. However, JVWMH was not. Multivariate linear regression analysis showed that total WMH volume in AD was associated with poor performance in categorical verbal fluency test (p = 0.008) and word list memory test (p = 0.023). JVWMH volume in AD was associated with poor performance on categorical verbal fluency test (p = 0.013) and digit span test forward (p = 0.037). PVWMH volume in AD was associated with poor performance on categorical verbal fluency test (p = 0.011) and word list memory test (p = 0.021), whereas DWMH volume showed no association with cognitive dysfunction in AD. Conclusion: Total WMH, PVWMH, and DWMH were significantly associated with AD risk. Total WMH, JVWMH and PVWMH were associated specifically with executive function, immediate memory, and working memory, independently of hippocampal atrophy in AD. WMH were associated with AD risk and cognitive dysfunction differentially according to the distance from the ventricular surface.

Keywords: Alzheimer' s disease, white matter hyperintensities, juxtaventricular white matter hyperintensities, periventricular white matter hyperintensities, deep white matter hyperintensities, executive function, cognitive function