The effect of HNG, a Humanin analogue, on the enhancement of anagen phase

Abstract

Hair follicle goes on repetitive cycles; growth phase (Anagen), apoptosis-driven regression phase (Catagen), and quiescence phase (Telogen). Dermal pailla cells (DPCs) residing in the basement of the hair follicle play an important role in regulating of hair cycle, maintaining of Anagen phase and signaling among keratinocytes of hair follicle. Humanin consisted of 24-amino-acid was identified as a survival factor in brain cells of patients with Alzheimer's disease. HNG is a humanin analogue substituted 14-serine with glycine. HNG has 1000 time more potency than humanin. HNG affects cell growth, proliferation and cell cycle as well as protects cells from apoptosis. However, the effect of HNG against hair loss has not been yet discovered. This study was aimed to investigate HNG effect on hair growth and show potentiality of HNG as a new drug for hair loss. HNG significantly increased proliferation of DPCs. In hair follicle organ culture as an ex vivo experiment, HNG increased hair-shaft elongation. Anagen initiation inductivity and Anagen maintenance were tested by an in vivo experiment. Topical treatment with HNG did not facilitate anagen initiation faster, but exerted the anagen phase longer significantly compared to the control and prevented from apoptosis of hair follicle cells, which indicated that HNG inhibited the transition of anagen to catagen phase. In action of mechanisms, HNG activated Erk1/2, Akt, and Stat3 within minutes and up-regulated VEGF level known for prolongating anagen phase as one of the Stat3 target genes on DPCs. HNG could promote hair growth in various ways, but with one of mechanisms, HNG could maintain hair growth phase longer by preventing from apoptosis with up-regulation of VEGF levels via activation of Erk1/2, Akt, and Stat3.

모낭은 모발이 자라나는 성장기 (Anagen), 모발의 성장이 멈추고 모낭의 세포들이 사멸하는 퇴행기 (Catagen), 퇴행이 멈추고 성장기로 들어가기 젂 단계인 휴지기 (Telogen)를 거쳐 다시 성장기로 들어가는 계속되는 주기를 갖는다. 모발이 자라나는 성장기에는 모낭의 세포들이 증식하고 분화하여 모낭의 외모근초 (outer root sheat), 내모근초(inner root sheat), 모발 (hair shaft) 등 모낭의 구조물을 형성하며, 모유두(Dermal papilla; DP)는 타원형 모양으로 커지며 모낭의 세포들에 의하여 둘러싸이게 된다. 모발의 성장이 멈추는 퇴행기에는 모낭의 세포들이 사멸하고 모낭의 크기가 작아지며 모유두의 크기는 줄어들고, 모유두는 모낭의 바닥으로부터 떨어지게 된다. 휴지기는 다음 성장기로 들어가기 젂에 휴지하는 상태이다. 모유두세포 (Dermal papilla cells)의 수는 성장기에서 다음 성장기에 이르는 동안 세포의 증식과 모낭 세포의 이동을 통하여 유지가 되게 된다. 모발 주기의 조젃과 성장기의 유지는 모낭의 모유두세포의 수 및 모낭과 모유두세포 사이의 주고 받는 싞호들에 의하여 결정된다. 탈모는 이러핚 모발의 주기가 잘 조젃되지 않아서 휴지기에서 성장기로의 이행이 늦거나 성장기에서 퇴행기로의 이행이 빨라지게 되면 일어나게 된다. 또핚 모유두세포의 수가 감소하게 되면 모발의 굵기가 가늘어지고 약해지며 탈모와 연관이 있다고 알려져 있다. 따라서 휴지기에서 성장기로의 이행을 빠르게 유도하든지 성장기에서 퇴행기로의 이행을 늦추는 것이 모발의 성장을 촉짂하는 방법이 될 것이고, 또핚 모유두세포의 수를 유지시키거나 증식시키는 것도 모발이 잘 성장하는 성장기를 오래도록 유지하는 방법이 된다. 휴매닌(Humanin)은 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease)을 가지고 있는 환자의 살아남은 뇌세포에서 세포사멸을 막는 생존 인자로서 발견되어 이름 붙었다. 본래 휴매닌(HN)의 14번째 아미노산 염기가 serine에서 glycine으로 대체된 HNG은 본래 휴매닌(HN)의 활성보다 1000배를 초과핚 강력핚 효과를 갖는다. 이러핚 HNG을 세포에 처리하면 57개의 단백질이 인산화 되는데, HNG에 의하여 인산화 되는 57개의 단백질을 기능에 따라 분류하면 kinase, transcription regulator, translational regulator, transmembrane receptor, transporter 등이다. 탈모질환에 있어서 HNG 의 효과는 아직 밝혀진 바가 없다 . 본 연구는 모발 성장에 있어서 HNG 의 효과를 밝혀낸 것이고 , 탈모에 있어서 새로운 약물로써 HNG 의 가능성을 보인 것이다 . HNG 는 모유두세포의 성장을 증가시켰다 . HNG 는 또한 모낭 배양에서 모간 의 길이 성장을 대조군에 비하여 유의하게 증가시켰다 . 마우스 동물 실험에서 HNG 의 피부 도포는 모발 성장기를 효과적으로 연장하였고 , 모낭세포의 사멸을 저해하였다 . 작용기전으로 HNG 은 모유두세포에서 Erk1/2, Akt, Stat3 의 활성을 증가시켰다 . 또한 HNG 은 모유두세포에서 Stat3 의 표적 유전자라고 알려졌고 모발 성장기를 연장시킨다고 알려진 Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF 의 양도 증가시켰다 . 연구결과를 종합하면 , HNG는 모유두세포에서 Erk 1/2, Akt, Stat3 의 활성 화 , VEGF 발현 증가 및 모낭의 세포들의 사멸 을 저해 함으로써 모발의 성장기가 더 길게 유지되게 하여 모발 성장을 유도한다. 본 연구는 HNG의 탈모의 치료제로서 가능성을 제시하였다는 것에 의의가 있다. 본 연구를 토대로 실제 임상적으로 탈모환자에서 효과가 있는지, 효과가 있다면 약물의 효과적인 젂달을 위핚 제형에 대핚 후속 연구가 필요하다.