Effects of Angiotensin Receptor Blocker and Dapagliflozin on Blood Pressure Control, Vascular and Renal Function

Abstract

고혈압과 당뇨병은 다양한 합병증을 공유할 뿐 아니라 흔히 공존하는 만성 질환이다. 중증도에 따라 많은 경우에 단독 요법으로 목표 혈압과 혈당에 도달하지 못하고 있으며, 이를 보완하고자 다양한 병용요법이 시도되고 있다. 그럼에도 여전히 포도당 대사 장애 및 이온 불균형과 같은 약물 부작용, 혈당과 혈압의 조절에도 개선되지 않는 혈관 및 신장의 기능 부전 등이 해결되지 않은 문제로 잔존하고 있다. 이러한 이유로, 새로운 병용 약물로서 Angiotensin Receptor Blocker (ARB)와 Sodium-Glucose Cotransporter 2 (SGLT2) 억제제의 가능성을 알아보고자 하였다. 두 약물은 모두 우수한 항염 및 신장 보호 효과를 갖는 것으로 알려져 있을 뿐 아니라 ARB에 의해 유발될 수 있는 포도당 불균형 및 SGLT2 억제에 의해 유발될 수 있는 Renin-Angiotensin-Aldosterone System 활성화에 대한 상호 보완적 기능을 할 수 있을 것으로 기대된다. 따라서 본 연구에서는 dapagliflozin과 fimasartan, telmisartan, 그리고 candesartan의 복합투여가 혈압 및 혈당 강하, 혈관과 신장 기능에 미치는 영향을 알아보고자 하였다. 본태성 고혈압 쥐(SHR)에 약물을 단기간 동안 투여하며 혈압, 혈관 기능, 혈당, 그리고 NHE-1 및 요 단백을 신장 손상 지표로서 측정하였다. 또한 혈관 기능 개선의 기전을 규명하기 위해 저 등급 염증에 노출된 EA. hy926 세포와 고령의 SHR의 대동맥에서 산화 스트레스, 염증, 그리고 자가 포식과 관련된 단백질의 발현을 평가했다. 실험 결과, dapagliflozin은 fimasartan과 telmisartan에 의한 혈압조절을 강화하여 추가적으로 혈압을 감소시키고 유지기간을 연장시켰다. Telmisartan은 또한 SGLT2의 공동 억제를 통해 포도당과 나트륨 배설에 dapagliflozin과 상승 효과를 나타냈으나, 신장 손상 지표는 telmisartan 단독군에 비해 증가되었다. Fimasartan과 candesartan은 대동맥의 내피 의존적 이완 반응을 개선했고, 그 기전은 산화스트레스와 염증의 감소, 그리고 자가 포식의 활성화로 확인되었다. 또한 fimasartan과 candesartan은 NHE-1과 단백뇨를 모두 감소시켰고, 이러한 효능은 dapagliflozin에 의해 증진되었다. 요약하면, telmisartan과 dapagliflozin은 혈압과 혈당, 그리고 나트륨의 감소에 상승 효과를 나타냈지만 SGLT2 억제라는 공동 기전을 가지는 바, 신장 부하 등의 잠재적인 부작용에 유의해야 할 것으로 판단되었다. Candesartan과 dapagliflozin은 혈관 및 신장 보호에 상승 효과를 보였으나 혈압 조절에 대한 유의미한 상호작용은 나타나지 않았다. 한편 fimasartan과 dapagliflozin은 혈압 감소, 혈관 및 신장 보호 모두에서 부분적인 상승효과를 보인 바, 가장 적합한 조합으로 판단되었다. 그러나 본 연구는 단기간동안 수행된 전임상 시험이므로, 실제 환자에서의 두 약물의 상호 작용 및 장기간 투여에 따른 잠재적인 부작용에 대한 명확한 이해를 위해서는 추가적인 실험이 요구된다. 그럼에도 불구하고 ARB와 SGLT2 억제제는 환자 개인의 특성에 따라 다양한 조합으로 사용될 수 있으며, 혈압과 혈당 외에도 혈관 및 신장에 강력한 보호 효능을 갖는 새로운 조합 약물로서 유망할 것으로 사료된다. |Hypertension and diabetes are chronic conditions that share various complications and frequently cooccur. In clinical stages, monotherapy is insufficient to control blood pressure and blood glucose depending on the severity of symptoms, and combination therapy is used. Nevertheless, numerous challenges exist, including drug-induced disruptions in glucose metabolism or ionic imbalances and vascular and renal dysfunctions that remain unmitigated by controlling blood glucose and blood pressure. Given these unresolved challenges, we investigated the potential of a novel combination: an angiotensin receptor blocker (ARB) used as a primary hypertension treatment and a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor (SGLT2 inhibitor) used in diabetes treatment. Both agents are well known for potent anti-inflammatory and renoprotective effects, and they possibly have the counteraction effects on glucose imbalance induced by ARBs and elevation of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) instigated by SGLT2 inhibition. Therefore, our research aimed to compare the effects of ARBs on blood pressure, vascular function, and renal outcomes when monotherapy and combined with dapagliflozin. Our study measured blood pressure, vascular function, blood glucose levels, and renal injury indices, including sodium-hydrogen exchanger-1 (NHE-1) and urinary protein, following a short-term administration of drugs in spontaneously hypertensive rats (SHR). Furthermore, to elucidate the mechanism underlying the improvement of vascular function, evaluated the expression of molecules associated with inflammation, oxidative stress, and autophagy in EA. hy926 cells exposed to low-grade inflammation and aortic tissue of aged SHR. Consequently, dapagliflozin synergistically enhanced the blood pressure regulatory effects of fimasartan and telmisartan, resulting in a more significant reduction in blood pressure and prolonged maintenance of the achieved levels. The combination of telmisartan with dapagliflozin also exhibited a synergistic effect on glucose and sodium excretion through common inhibition of SGLT2; however, it led to increased renal NHE-1 expression compared to the group treated with telmisartan alone. Fimasartan and candesartan exhibited an augmented acetylcholine response in the aorta by activating autophagy, inhibiting inflammation, and reducing oxidative stress. Moreover, this enhancement was further potentiated through co-administration with dapagliflozin. Fimasartan and candesartan also demonstrated a reduction in NHE-1 expression and proteinuria, indicating the renoprotective effects of these drugs. In summary, the combination of telmisartan with dapagliflozin shows the most pronounced effects in lowering blood pressure and blood glucose levels; however, potential side effects can be exercised when using this combination due to overlapped mechanisms of SGLT2 inhibition. The combination of candesartan and dapagliflozin demonstrated superior vascular and renal protection; however, it exhibited fewer synergies in reducing blood pressure than other ARBs. The combination of fimasartan and dapagliflozin showed synergistic effects in reducing blood pressure and enhancing vascular and renal protection; these findings indicate the strength of this combination as a multifaceted therapeutic approach for managing hypertension and diabetes. As our results are derived from a short-term preclinical trial, further investigations are required to fully comprehend the interplay between the two drugs and potential side effects. Despite this, results show that the combination of ARB and SGLT2 inhibitors can be used as various selections contingent upon individual characteristics, and it may serve as a novel alternative, providing substantial advantages not only in managing blood pressure and blood glucose but also imparting vascular and renal protection.